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                  學術報告

                  2021-09-02
                  有濟醫藥ADC藥物研發解決方案,加速研發進程搶占百億美元黃金賽道!
                  來源: 作者: 瀏覽次數:264

                  抗體偶聯藥物(antibody-drug conjugate,ADC)由靶向特異性抗原的單克隆抗體(antibody)和小分子細胞毒性藥物(drug/payload)通過連接子(linker)偶聯而成,由于兼具傳統小分子化療的強大殺傷效應及抗體藥物的腫瘤靶向性,常被稱為“生物導彈”,近年來已成為國內外抗體藥物研發新熱門方向。

                   

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                  圖|From Anish Thomas et al. 2016

                   

                  根據公開資料,截止目前,全球披露的ADC項目達到339個,中國公司的項目有104個,占比30%。2021年8月8日,榮昌生物與全球ADC藥物龍頭西雅圖基因(Seagen)達成一項26億美元全球獨家許可協議,開發和商業化其抗體偶聯藥物(ADC)維迪西妥單抗。榮昌生物在此次交易中獲得的潛在收入總額將高達26億美元,刷新了中國制藥企業單品種海外授權交易的最高紀錄,再次引起了業內外對大熱的ADC藥物賽道的關注。

                   

                  ADC藥物發展史

                   

                  早在20世紀初,Paul Ehrlich就首次提出了ADC的概念,并將其描述為“魔法子彈”。然而ADC的發展并非一帆風順,直到20世紀50年代初才取得重大進展。1958年Mathe首次將抗鼠白細胞免疫球蛋白與甲氨蝶呤偶聯用于白血病的治療,拉開了抗體偶聯藥物的研究序幕。初步的探索成功卻是難以從實驗室轉化到臨床,由于缺乏人源化抗體,再加上提純制備的難題導致幾十年的研究里,沒有一個抗體偶聯藥物的療效和安全性達到足夠要求成為治療性的藥物。

                   

                  直到 1975年單克隆抗體技術橫空出世,第一個現代版的ADC才被報道。十年后抗體人源化技術的誕生,一舉解決了抗體制備以及純化問題。在20世紀80年代到90年代初的時間段ADCs研究也面臨一些挑戰。


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                  歸結其原因有三點,第一:較差的靶標抗原選擇性,導致治療效果較差;第二:嵌合抗體或小鼠抗體的使用,這些抗體可引起免疫原性;第三:較低的細胞毒性分子的有效載荷。在抗體技術進步的同時,偶聯策略也在不斷發生變化,尤其是對胞吞以及溶酶體的理解,直至2000年美國FDA批準Mylotarg上市。至今已有13個ADC藥物被批準上市,Nature預測2026年已上市ADC藥物全球市場規模將超164億美元。

                   

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                  圖|ADC在美國EU4&UK、日本、中國獲批上市表(數據來源:IQVIA分析)

                   

                   

                  ADC藥物的體內過程和作用機理

                  一、體內過程

                  1.識別:ADC藥物通過血液循環進入腫瘤組織后,與腫瘤細胞表面的抗原結合。

                  2. 內化:隨后在受體介導下,大多通過網格蛋白的牽引發生內吞,形成核內體。

                  3. 釋放細胞毒分子:氫離子流入核內體形成酸性環境,隨后核內體和溶酶體融合,ADC藥物被降解,釋放細胞毒分子至細胞質中。

                  4. 細胞凋亡:細胞毒分子與DNA、微管蛋白等結合后,影響其復制或有絲分裂,導致細胞凋亡。

                   

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                  圖|From BioDrugs, 2018

                   

                  二、旁觀者(By-stander)效應

                   

                  ADC藥物在癌細胞內釋放的藥物(或鏈接子-藥物組合物)是可滲透或跨膜,這些釋放的藥物能夠殺死相鄰癌細胞,這種現象稱為“旁觀者效應”。

                   

                  實體腫瘤細胞抗原的表達通常是異質性,因此,抗體偶聯藥物可能無法直接有效地殺傷鄰近的抗原陰性癌細胞,當抗體偶聯藥物在癌細胞外或靶細胞內釋放細胞毒素后,釋放出的小分子藥物不僅可以殺死抗原陽性癌細胞,還可以通過旁觀者效應殺死附近的其他癌細胞。同時該類藥物旁觀者效應還破壞了腫瘤生長的環境,如腫瘤基質細胞和腫瘤血管,從而進一步增強殺傷癌細胞作用。

                   

                  三、高滲透長滯留(EPR)效應

                   

                  高滲透長滯留效應:指一些特定大小(10~200 nm)的大分子物質(如脂質體、納米粒以及一些大分子藥物)更容易從腫瘤部位血管滲透進入腫瘤組織并長期滯留(和正常組織相比)的現象。

                   

                  造成EPR效應原因如下:

                  1.腫瘤部位血管在結構、形態上與正常血管不同,其內皮細胞間隙大,缺少血管壁平滑肌層等;

                  2.腫瘤血管滲透性因子(如VEGF、緩激肽等 )的釋放提高血管通透性;

                  3.腫瘤組織缺少淋巴管致使淋巴液回流受阻,造成了大分子物質可以方便地穿過血管壁在腫瘤組織中富集,且不被淋巴液回流帶走而能長期存于腫瘤組織。

                   

                  ADC藥物開發要素

                  一、腫瘤靶抗原

                  腫瘤靶抗原的選擇需要考慮以下幾個因素:

                  1.特異性高表達:在腫瘤細胞表面特有或腫瘤細胞相關,高表達,正常組織不表達或少表達;

                  2.可介導內吞:ADC與抗原結合后可被內吞至細胞內(目前也有一些ADC藥物可不經過內吞就能發揮殺傷作用);

                  3.胞外域:胞外結構域(ECD)盡量少分泌或脫落進入血液循環,以免過早地與ADC結合,中和藥效,甚至產生毒副作用。

                   

                  二、小分子藥物(payload)

                   

                  1.小分子藥物決定ADC藥效發揮和毒性產生,不僅要求細胞毒性高(pM~nM),同時還要具有良好的化學和物理穩定性以及良好的水溶性;

                  2.常用的細胞毒性藥物效應分子為:

                  ①微管抑制劑:奧利司他汀類(auristatins,MMAE、MMAF、AF)、美登素類(maytansinoids,DM1、DM4)、微管溶素(Tubulysins);

                  ②DNA損傷劑:卡奇霉素(calicheamicin)、多米卡星(duocarmycins)、吡咯并苯二氮?類(pyrrolobenzodiazepine,PBDs);

                  ③DNA轉錄抑制劑:瓢蕈毒素(Amatoxin)和異喹啉生物堿(Quinoline alkaloid,SN-38)。  

                   

                  三、連接子(linker)

                   

                  1.連接子決定了抗體的連接位點、DAR、偶聯藥物分布和連接的穩定性;

                  2.連接方式分為:化學偶聯和定點偶聯;

                  化學偶聯:容易導致ADC異質性較高。

                  ①利用氨基酸殘基側鏈(賴氨酸的ε氨基,如Besponsa、Mylotary、Kadcyla);

                  ②先在賴氨酸殘基上引入馬來酰亞胺;

                  ③還原部分二硫鍵釋放半胱氨酸殘基等。

                  定點偶聯:產生更多同質性ADC,質量易于控制。

                  ①可控位點引入半胱氨酸;

                  ②將基因編碼氨基酸標簽引入抗體;

                  ③用生物正交反應引入非天然氨基酸等。

                   

                  3.根據細胞內是否被裂解分為可斷裂型和不可斷裂型,后者血中穩定性更強, 半衰期更長;

                  可斷裂型:

                  酸敏感型:利用溶酶體和核內體酸性環境水解;

                  酶敏感型:利用溶酶體中的酶裂解連接子;

                  谷胱甘肽敏感型:谷胱甘肽還原連接子中的二硫鍵;

                  不可斷裂型:mAbs在溶酶體內發生降解,釋放出帶有連接子(如硫醚、馬來酰亞胺基己酸)的小分子毒素。

                   

                  四、抗體和抗體藥物偶聯比(drug-to-antibody,DAR)

                   

                  抗體的選擇:

                  ①抗體要與靶點親和力較高(0.1~1 nM),在血中穩定性好,免疫原性和交叉反應性低;

                  ②抗體與抗原結合后可被內吞至細胞內(也可不內吞發揮殺傷作用);

                  ③均為IgG,IgG1(ADCC、CDC)、IgG2和IgG4;

                  ④作為ADC藥物的導航系統,抗體本身的藥效作用并不十分重要;

                  ⑤整體上抗體選擇及開發策略與單純的抗體藥物沒有太大差別。

                   

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                  DAR值:

                   

                  采用化學偶聯:因每個抗體具有多個Lys/Cys位點,所以得到含有不同DAR值(0-8)的混合物。體外藥效隨著DAR的增加而增加,但體內藥效不隨DAR的增加而增加,可能由于疏水性小分子藥物和/或linker增加到一定程度后,ADC疏水作用和清除率增加,毒性越來越高,TI降低。

                  采用定點偶聯:可有效控制DAR值,ADC穩定性更好,聚集性更低。

                   

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                  ADC藥物的體內過程特性與研究考量

                   

                  一、ADME特性

                   

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                  二、DMPK研究的關鍵考量

                   

                  1.生物分析方法開發

                  2.基于小分子drug釋放和代謝研究

                  ①釋放酶體系的選擇,微粒體、肝臟S9、CYP450、et al.

                  ②從ADC解離釋放小分子drug的形式,是否攜帶linker、氨基酸等

                  ③全新小分子drug靜脈給藥途徑的代謝(代謝產物、代謝路徑)、排泄等研究

                  ④DDI:代謝酶抑制劑、誘導劑

                  3.基于ADC藥物處置機制的ADME研究

                  ①ADC體循環穩定性(plasma)

                  ②Linker,DAR對ADME特性影響

                  ? 理化特性(電荷、親/疏水)、藥效、安全性、PK

                  ③非臨床PK研究動物種屬

                  ? 相關動物選擇(基于抗體部分)

                  ? 劑量選擇以及生物分析對象

                  ④組織分布

                  ? 靶組織與非靶組織

                  ⑤代謝及排泄研究

                  ? 基于放射標記技術的研究

                   

                  有濟醫藥針對ADC藥物研發的技術服務平臺

                  一、研究條件與經驗

                  有濟醫藥ADC藥物研究平臺具有支持ADC藥物研發立項、工藝和化合物篩選、IND申報不同階段成熟研究策略和全套解決方案,覆蓋藥代動力學、藥效學、毒理學,同時配備高水平的專業科研團隊和一流的技術平臺:如LC-MS/MS、LC-QTOF-MS、放射性同位素示蹤分析儀、MSD、酶標儀、流式細胞儀等,已與多家大型ADC生物制藥企業開展合作,現有多個品種在研,研發和注冊經驗豐富。

                   

                   提供MMAE、MMAF、AF、SN-38等常見payload體內分析、體外穩定性、代謝物譜研究的成熟方法和數據

                   提供曲妥珠單抗、貝伐珠單抗、度伐利尤單抗等針對不同靶點ADC藥物的體內分析方法和數據

                   現有抗HER2單抗+MMAF、抗PD-L1單抗+MMAE等多種ADC藥物在研

                   

                  二、非臨床技術服務Package

                  1. ADC藥物立項階段研究

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                  2. ADC藥物PCC階段研究

                   

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                  3. ADC藥物IND階段研究內容——藥效

                   

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                  4.ADC藥物IND階段研究內容——藥代

                   

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                  5.ADC藥物IND階段研究內容——毒理

                   

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