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                  行業資訊

                  2021-11-09
                  小分子新冠口服藥,疫苗之后的又一臺印鈔機?
                  來源: 作者: 瀏覽次數:222

                  /01/

                  “雷神之錘”:被寄予厚望的新冠病毒口服藥

                  “Molnupiravir這個名字確實恰如其分——它是以雷神之錘Mjollnir來命名的。這款藥物是一種對抗新冠病毒的錘子,不管新冠病毒會進化出什么樣的變體?!蹦硸|公司全球研發主管Dean Li這樣說。

                  不難看出,默沙東對莫努匹韋寄予厚望,希望它如電影中,雷神之錘給予滅霸致命一擊一樣,也能一錘“KO”掉新冠病毒。

                  不過看起來,新冠病毒要比滅霸狡猾得多。

                  新冠病毒是已知基因組最大的RNA(核糖核酸)病毒之一,由3萬個堿基對編碼完成。也正是由于這種復雜性,導致很難找到有效藥物來治療。

                  聚合酶是病毒復制的關鍵,你可以將其看作病毒發展的引擎。為了保證數量如此巨大的堿基對能夠被精確復制,新冠病毒還在其復制過程中設置了“糾錯”功能。除了糾錯外,這一功能還可以檢測出抗病毒藥物。有科學家認為,可能正是這一功能導致瑞德西韋對新冠病毒幾乎無效。

                  理論上,如果破壞了聚合酶,病毒就將熄火,停止復制。這也是瑞德西韋的治療機制,其在帶有病毒遺傳物質鏈的復制過程中,引入了一個終止病毒復制的構件。錯誤的構件應終止病毒復制過程,但在糾錯功能加持下,病毒發現了這一錯誤構件,短暫停止后便可恢復正常,繼續復制。

                  就像一些沙子進入了齒輪,雖然帶來了些許緩和趨勢,但之后,一切都繼續進行。

                  面對狡猾的新冠病毒,瑞德西韋希望阻止其復制,同為小分子抗病毒藥物的莫努匹韋則選擇了另一種方式,依靠“間諜”來給病毒RNA引入突變,目的是讓病毒“失效”,不再對人體產生損害。

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                  莫努匹韋是在體內經代謝后得到有抗病毒活性的NHC(核糖核苷類似物β-d-N4-羥基胞苷),NHC在病毒RNA中摻雜了大量的堿基A與G,造成RNA復制過程中出現大量的錯誤,從而誘導病毒突變,最終合成的是一些不具備感染性的假病毒。

                  簡單來說,你可以將病毒視作一個流水線工廠,而在病毒的流水線上,一個錯誤的零件被安裝在了病毒的關鍵部位上,以至于后續產生出的病毒都無法正常工作。

                  更關鍵的是,其作用在新冠病毒基因的復制過程中,而變異病毒突變點位基本都在刺突蛋白上,也就是說變異的新冠病毒并不會影響莫努匹韋的作用。

                  也就是說,莫努匹韋無懼病毒變異。而這一點恰好彌補了,新冠疫苗和中和抗體很難對變異病毒發揮作用的缺點。 

                  從臨床數據來看,莫努匹韋也確有幾分給予新冠病毒重錘的潛力。

                  在默沙東與Ridgeback的莫努匹韋三期臨床試驗中,使用莫努匹韋治療的患者,住院或死亡風險降低了50%,并且在28天隨訪中,治療組無死亡案例,而安慰劑組出現8例死亡。

                  對于新冠的預防和治療,大家最關心的還是重癥率和病死率。而從臨床數據看,莫努匹韋可以有效阻止接受治療的輕、中癥患者向重癥轉化,且無死亡案例。這無疑算是好消息。

                  不過有些人可能會有疑問,雖然降低50%的數據也還不錯,但相比較之下,已上市的再生元的中和抗體可以降低住院率約70%,比新冠口服藥要高出不少,為什么沒有人稱其為“人民的希望”?

                  / 02 /

                  小分子藥物,憑什么讓市場為之瘋狂?

                  答案是,中和抗體長板突出,短板也很突出。而一個木桶能乘多少水,是由短板決定的。

                  截至目前,新冠疫苗研發方面,全球已有mRNA、滅活、重組蛋白、腺病毒載體等多個技術路徑的疫苗獲批上市;

                  治療藥物方面,也已有幾款獲FDA批準或緊急使用授權的藥物,包括2個小分子新冠藥物—瑞德西韋和巴瑞替尼,3個新冠中和抗體療法—Casirivimab和Imdevimab聯合療法(再生元)、Bamlanivimab和Etesevimab聯合療法(禮來/君實生物)、Sotrovimab(GSK/Vir Biotechnology),以及抗細胞因子受體抗體托珠單抗。

                  抗體療法一直都是最受關注的療法之一,但在抗疫戰場上,想要成為“人民的希望”,并不能從降低住院風險,這一單一維度出發。

                  現實的情況是,目前全球新冠病的感染者超2.3億。在患者基數如此龐大的情況下,評價一款新冠藥物還要從價格、成本、產能、可及性多方面綜合考量。

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                  如果沒有短板,木桶就能裝最多的水。而小分子新冠藥物在幾個方面的表現都要優于中和抗體,木板相對均衡。

                  首先,從產能來看,小分子新冠藥物產能要比中和抗體高出不少,能滿足如此龐大的患者需求。

                  這是因為,中和抗體的制備過程較復雜,一般需要通過對患者的B淋巴細胞進行單細胞測序,用新冠蛋白的刺突蛋白與細胞相互作用,篩選出高親和力的中和抗體,繼而通過基因工程對抗體進行調整、優化、克隆,以完成中和抗體的篩選和大規模生產。

                  算下來,得到中和抗體至少需要6周的時間,并且花費極為高昂,動輒百億投資。禮來公司的首席科學官Daniel Skovronsky也曾表示,全球抗體的生產能力無法為數十億人預防性使用中和抗體提供足夠的劑量。

                  相比之下,小分子藥物莫努匹韋的制備則要簡單得多。

                  制備莫努匹韋的起始原料為尿苷,后經過羥基保護、酯化、三氮唑化、羥胺生成、羥基脫保護等五步反應得到目標化合物,總體來說反應條件溫和,合成過程簡單。這也為其大量生產帶來了可能性。

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                  當下,默沙東已經開始全力生產該藥,預計在今年年底前能生產1000萬個療程的藥物。

                  此外,默沙東還宣布,已與印度仿制藥制造商簽訂了molnupiravir的非獨家自愿許可協議,以加快在100多個低收入和中等收入國家的可及性。這意味著,不久之后,莫努匹韋便會出現仿藥,產能也會快速提升。

                  也因此默沙東CMO貝恩斯,對自家藥物如此評價,“想想看,所有人都能從中受益,你在生活中想要保護的所有人都能從中受益”。

                  中和抗體無法完成的目標,到小分子藥物這里則充滿希望。

                  其次,從價格方面來看,小分子藥物要比中和抗體友好許多,這也使得其具備大范圍應用的可能。

                  以再生元的中和抗體為例,患者一個療程的費用為2100美元,這個價格令人望而生畏。如此昂貴的的價格,讓中和抗體目前只能做有錢人的希望,而非人民的希望。

                  而小分子藥物價格相對便宜很多,莫努匹韋每個療程定價約為705美元。雖然和其他小分子藥物相比這個價格并不便宜,但由于藥物成本低,5天療程的抗病毒藥片的成本為17.74美元,并且隨著未來仿制藥大范圍鋪開,這款藥物未來的降價空間還是很大。

                  此外,莫努匹韋還有一個優點,那就是其劑型為口服制劑。

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                  此前無論是小分子藥物還是中和抗體藥物,都需要注射使用。而口服制劑的出現則使得患者可以在醫生開具處方后,在家中自行服藥,不需要占用醫療資源,并且提高了患者的依從性。

                  最理想的情況是,患上新冠后,患者可以在家自行服藥,在病情早期就將其控制住不發展為重癥,那么,新冠未來可能如同流感一般可控。

                  但需要注意的是,目前莫努匹韋對重癥患者的作用不大,且這款藥的安全性還有待進一步觀察。不過,綜合以上幾個方面來看,木板更均衡的小分子藥物,也擔得起“人民的希望”。

                  / 03 /

                  留給后來者的時間不多了

                  默沙東這把“雷神之錘”,先落在了疫苗和中和抗體身上。

                  10月1日,默沙東宣布新冠口服抗病毒藥物申請緊急使用,疫苗和中和抗體股一片哀嚎。

                  10月1日至8日,BioNTech SE跌10.77% 、輝瑞跌2.33%,人民曾經的希望Moderna,更是跌去了21.18%。

                  國內中和抗體股一并挨捶,10月4日至8日,騰盛博藥跌31.75%,研發新冠口服藥的開拓藥業也跌去18.66%。

                  在不少投資者的認知中,口服藥的出現也就意味著疫苗和中和抗體再無用武之地,所以市場用腳投票。但事實上,疫苗和中和藥物仍然很重要。

                  在抗疫的道路上,疫苗和藥物絕不是相克的關系,而是相輔相成。藥物的作用在于縮短疾病恢復時間,減少發生重癥的概率,但是新冠口服藥物無法徹底殺滅病毒,治愈的最終途徑仍然要靠機體自身免疫系統。

                  在此情況下,最好的保護是讓免疫系統形成對病毒的長久記憶性,因此疫苗仍將是對抗病毒最有效的方法。

                  從以往流感的歷史中,我們也能看到控制疫情靠的并不是單一手段,而是科學的各種組合拳,其中,疫苗+口服藥是最有希望遏制新冠病毒肆虐的方式。

                  但不得不承認的一點是,雖然新冠疫苗和藥物需求還將長時間存在,但留給后來者的時間已經不多了。

                  根據醫藥魔方的數據,全球范圍內針對新冠的臨床試驗多達4000個以上,在研的藥物種類多達700個以上,包括中和抗體和疫苗等生物制品。

                  默沙東的“雷神之錘”宣告著新冠研發之爭正步入下半場。在這場殘酷的曙光之爭中,任何一款有效藥物的出現,對后來者而言,都將是不可承受之痛。

                  在小分子藥物的戰場上,如果其他小分子新冠治療藥物企業不能快速趕上,又或者不能拿出更好的臨床數據,將意味著與新冠的“奧司他韋”無緣。因為,先上市者將有機會獨享蛋糕,而后來者則可能連名字都不配擁有。

                  關于這一點,吃到疫苗紅利的Moderna和放棄疫苗研發的賽諾菲,想必深有體會。

                  那么,在新冠疫苗布局落后的默沙東,這次能憑借新冠口服藥扳回一局嗎?我們拭目以待。

                  關鍵詞 : RNA新冠肺炎


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