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                  行業資訊

                  2021-10-21
                  靶點CD47:賽道火熱引群雄逐鹿,差異化競爭日趨明顯
                  來源: 作者: 瀏覽次數:189

                  PD-1/L1抑制劑后,CD47成為另一個免疫檢查點抑制劑中的熱門靶點,不僅在尚未被PD-1/L1抑制劑顛覆的血液腫瘤治療格局中顯示了療效,同時,這一控制先天免疫的通路,也成為能與現有適應性免疫治療進行聯合的理想方式。全球CD47-SIRPα通路開發處于臨床階段的藥物也已超過30個,不僅作為單藥,還期望能成為新的免疫聯合治療支柱。

                  CD47-SIRPα 信號轉導

                  CD47作為天然免疫重要的“免疫檢查點”分子,對細胞的遷移、粘附、增殖和凋亡都能發揮作用。在腫瘤細胞表面廣泛高表達,如卵巢癌、胃癌和非小細胞肺癌,可與巨噬細胞表面的信號調節蛋白α(SIRPα)結合并發出“別吃我”信號以逃避免疫監視。SIRPα的表達相對沒有CD47那么廣泛,主要存在于骨髓細胞上,如巨噬細胞和骨髓樹突狀細胞)。除SIRPα外,CD47還會與整合素、血小板反應蛋白-1結合。

                  在靶向CD47-SIRPα信號轉導的策略是目標是阻止兩者的結合,停止癌細胞向巨噬細胞發出的“不要吃我”的信號。雖然癌細胞通常有一些現有的前吞噬信號,但阻斷 CD47 和 SIRPα 結合不足以觸發癌細胞的吞噬作用。相反,需要通過用額外的“吃我”信號標記癌細胞來增強前吞噬信號。目前還沒有一款針對CD47-SIRPα信號轉導通路的藥物上市。

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                  用抗 CD47或SIRPɑ抗體可以作為誘導巨噬細胞吞噬腫瘤細胞

                  靶向CD47

                  其中最早進入臨床研發的的是CD47單抗。當CD47單抗殺死腫瘤細胞時,它們不可避免地引起紅細胞凝集,并繼發引起紅細胞的裂解,貧血和血小板減少癥已成為劑量限制性毒性因素,CD47單抗藥物在到達腫瘤細胞之前就會被紅細胞耗盡。目前Forty Seven、新基和Surface Oncology等多數公司的做法使用IgG4連接Fc端,而不是能引發強ADCC和CDC效應的IgG1型抗體。這種策略雖然能降低抗體對紅細胞和血小板的影響,但用IgG4代替IgG1會大大削弱CD47抗體藥物對腫瘤細胞的殺傷能力,這可能也是導致Celgene終止CC-90002臨床試驗的原因之一。

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                  單藥誘導巨噬細胞對腫瘤的殺傷力與IgG亞類的選擇有關

                  另有一種方式還未完全摒棄CD47抗體的強效ADCC效應,只利用CD47-SIRPα本身的生物學效應來釋放巨噬細胞的抗腫瘤潛力。一些公司也采用新的方法,例如ALX Oncology開發的ALX148使用了沒有生物活性的Fc端;AO-176采用的是IgG2型單抗,可以在酸性微環境(低PH)中更有效的結合腫瘤,誘導損傷誘導分子模式(damp)并對腫瘤直接殺傷。但在這種情況下,CD47藥物必須與其他藥物聯合使用,尤其是ADCC效應能決定巨噬細胞和自然殺傷細胞吞噬的抗腫瘤藥物,或與PD-1/PD-L1抑制劑能系統性調節免疫的藥物,以增加先天性和適應性腫瘤免疫反應以及細胞因子的釋放。目前處于臨床階段的主要CD47抗體/融合蛋白藥物主要針對血液瘤,也有部分處于早期臨床階段的開始在實體瘤進行探索。

                  臨床階段CD47抗體/融合蛋白藥物

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                  靶向SIRPα

                  靶向SIRPα以阻斷CD47-SIRPα檢查點的主要優點是SIRPα的組織分布有限,且不在紅細胞上表達,這種狹窄的表達譜減少了與CD47抗體相關的潛在抗原沉默問題,這意味著可以降低實現最大受體占用所需的劑量,還可能會減少相關貧血等毒性。然而,由于SIRPα主要在神經元和骨髓細胞中表達,所以SIRPα單抗需要有一個失活的Fc區來提高安全性,但這也限制了使用SIRPα單抗藥物作為單一療法的可能性。

                  Trillium和ALX Oncology引領了SIRPα融合蛋白藥物的研發,SIRPα-Fc融合由 SIRPα 的胞外域與IgG Fc片段融合而成,與 Fc片段融合有幾個優勢,首先,能延長藥物半衰期和提高分子穩定性;其次,能保留Fc段介導的效應功能。Trillium同時開發兩款SIRPα融合蛋白,分別為IgG1亞型和IgG4亞型。ALX Oncology的ALX148則采用IgG4亞型。

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                  Trillium同時開發兩款不同IgG亞型的SIRPα融合蛋白

                  臨床階段SIRPα抗體/融合蛋白藥物

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                  差異化競爭

                  這個領域看似很擁擠,但因為開發的技術差異,使得它們在不同適應癥的開發也呈差異化。

                  吉利德的magrolimab明顯領先于其競爭對手,并且最有可能成為市場上第一個CD47抗體。通過1b期臨床試驗的初步療效數據獲得了FDA的快速通道資格認定,對于未接受過治療的高危MDS患者和AML患者,magrolimab治療的總緩解率(ORR)分別為100%和64%,目前正在進行magrolimab+阿扎胞苷用于AML一線治療的III期試驗,為已經陷入治療瓶頸10年的AML帶來治療機會。

                  2021年8月,輝瑞宣布以22.6億美元收購Trillium Therapeutics公司引起不少關注,收購獲得了兩款潛在同類最佳的SIRPα-Fc融合蛋白TTI-621和TTI-622,兩個產品均具有單一療法活性。在TTI-621作為單一療法以及與利妥昔單抗(抗 CD20)或Nivolumab(抗 PD-1)聯合治療復發性或難治性血液系統惡性腫瘤的I期試驗中,對于彌漫性大 B 細胞淋巴瘤 (DLBCL) 患者,TTI-621 作為單一療法的 ORR 為 29% (2/7),TTI-621 +利妥昔單抗的ORR為21%(5/24)。

                  由于樣本量相對較小很難得出結論,但CD47+CD20似乎并沒有改善ORR。同時,TTI-622單藥用于實體瘤和血液瘤的臨床試驗正在進行中,中期數據顯示TTI-622耐受性良好,最大劑量已爬到18mg/kg ,1b/2期將選擇從8mg/kg 開始。由于TTI-622的最大劑量遠大于TTI-621的最大劑量,有可能與TTI-622能達到更高的受體占優率有關。

                  是否單藥就是評價的CD47抗體藥物的最佳標準?值得注意的是,雖然magrolimab和ALX148單藥治療療效不佳,但當與利妥昔單抗聯合治療復發性或難治性CD20陽性B細胞非霍奇金淋巴瘤時,ORR分別為50%和70%。

                  AXL公司的SIRPα-Fc融合蛋白ALX148,是最早開始聯用并開始在實體瘤探索的藥物。在去年ASCO上公布了ALX148的I期試驗結果,在單藥爬坡中顯示ALX148耐受性良好,在劑量>=3mg/kg時達到接近完全受體占優,但單藥活性小,24名可評估患者中有6名對穩定疾病有最佳反應。因此,未來的工作重點是開發用于聯合治療的ALX148。10mg/kg的ALX148與Pembrolizumab/Trastuzumab聯合于頭頸部鱗狀細胞癌 (HNSCC)、HER2陽性胃癌和NSCLC的試驗中。

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                  ALX148聯合治療I期試驗結果

                  初步結果顯示在HNSCC隊列中,10名CPI初治二線治療患者中ORR為40%(n=4),此前Pembrolizumab作為單藥治療HNSCC僅有15%的ORR;在HER2陽性胃癌隊列中,當與Trastuzumab聯合使用時,19名患者中有4名部分應答。當與Trastuzumab、ramucirumab、紫杉醇聯用時,18名患者中有13名有應答。而此前曲妥珠單抗聯合紫杉醇的應答率為33%,而雷莫蘆單抗聯合紫杉醇的應答為28%。10mg/kg的ALX148與派姆單抗聯合作為非小細胞肺癌 (NSCLC) 的二線或后續治療,20名患者有1名獲得PR。盡管ALX148組合的樣本量非常小,但這個結果令人興奮。目前正在采用類似策略的還有天境生物的Lemzoparlimab單藥應答率低,但在與阿扎胞苷聯合的AML/MDS組合試驗中“觀察到了非常令人鼓舞的臨床療效信號”。

                  目前也有采取雙抗策略,雙特異性抗CD47包括雙特異性抗體和雙特異性融合蛋白。共同靶向CD47和其他腫瘤特異性抗原可能會提高CD47靶向抗體的結合特異性,從而提高安全性和有效性。

                  臨床階段CD47雙抗藥物

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                  文章來源:新浪醫藥新聞


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